分子对接作为一种广泛应用的SBDD方法，在探索蛋白质-小分子以及蛋白质-蛋白质之间的相互作用机制中发挥着重要作用。这种方法通过计算模拟，深入研究这些生物分子间的结合模式以及亲和力，为药物研发提供了有力的理论支持。

分子对接概念与原理

分子对接(Molecular Docking)：受体与药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程。

其理论基础源于1894年由Fisher提出的"锁-钥模型"概念，该理论将药物与受体之间的结合过程比作锁与钥匙的精确匹配，强调了药物分子与受体蛋白之间在形状和结构上的互补性。随后，在1958年，Koshland进一步提出了诱导契合学说，该学说认为药物分子与受体蛋白在结合过程中会发生相互适应和诱导调整，使得药物分子更好地适应受体蛋白的活性口袋，从而达到更稳定、更高效的结合。 

这两种理论为分子对接技术的发展提供了重要的理论基础，因此也催生了不同的分子对接方法。

分子对接方法

分子对接常用的方法主要包括刚性对接、半柔性对接和全柔性对接，这三种对接方法因对精度的要求不同，所需的计算量和耗时也呈现出明显的差异。

l 刚性对接：主要适用于大分子之间的对接，如蛋白-蛋白之间相互作用的研究。这种方法假定分子在对接过程中构象是保持不变的，因此计算量相对较小，耗时相对较短。不过，这种方法的精度相对较低，可能无法准确模拟某些柔性分子间的细微相互作用。

l 半柔性对接：适用于中等大小的分子体系。它允许配体在对接过程中进行一定程度的构象调整，以更好地适应受体蛋白的活性口袋。这种方法在精度和计算量之间达到了较好的平衡，既可以在一定程度上模拟分子的柔性，又不会因过高的计算量而导致耗时过长，因此其应用比较广泛。

l 全柔性对接：最为精确的一种方法，它允许配体和受体的结构都是柔性的，在对接过程中可以进行充分的构象调整，以寻找最佳的结合模式。然而，由于需要计算分子的所有可能构象，这种方法的计算量极大，耗时也相对较长。因此，全柔性对接通常适用于较小分子量的分子对接研究，或者是在其他对接方法无法得到满意结果时的补充手段。

分子对接一般流程

分子对接的一般流程如下：

1)准备受体和配体文件

l 受体：从PDB数据库中获取或通过同源建模得到

l 配体：从已有数据库中获取或通过绘图软件自行绘制

2)分子预处理

l 受体处理：去除不必要的水分子、配体和离子，加氢，补全缺失残基，能量优化

l 配体处理：加氢，计算电荷，能量优化

3)选择结合位点

l 识别结合位点：通过文献报道、视觉观察或软件预测定位受体的结合位点

l 建立对接盒子：以结合位点为中心建立对接盒子，定义对接搜索的空间范围

4)设置对接参数

l 对接软件：选择相应的对接软件，像Autodock、DOCK、Glide、MOE等；普美瑞生物科技也提供了包括AutoDock vina以及自主研发的CoDock-Ligand两种在线对接工具，可供选择使用。

l 方法选择：刚性、半柔性、全柔对接

5)运行对接

l 对接执行：输入准备好的受体和配体文件，调整相应参数，开始对接计算

6)分析对接结果

l 对接打分：对接软件预测的结合能（或得分）

l 结合姿势：配体在受体结合位点的构象

l 相互作用：受体与配体之间形成的相互作用

7)结果验证

l 进一步计算验证：对对接得到的最优构象进行分子动力学模拟和结合自由能计算，验证其可靠性

l 实验验证：进行生物实验验证，以确认其活性

小结

分子对接是分子模拟研究中的重要方法之一，旨在预测小分子与靶蛋白之间的结合模式及相互作用，广泛应用于药物发现和设计。基于靶点受体结构的虚拟筛选，也是以小分子对接算法为基础实现百万到千万级别大规模分子筛选，获得计算上评分较好的候选分子进行活性测定。近年来，随着计算能力的提升以及机器学习算法的发展，分子对接的精确度和效率显著提高，在苗头分子发现与先导分子优化方面获得了广泛的应用，进一步巩固了其在现代药物研发中的重要地位。

普美瑞生物科技计算平台提供了两种在线分子对接工具，AutoDock Vina和CoDock-Ligand。其中Vina使用者众多，是一种公认的小分子对接工具，CoDock-Ligand在CASP15中获得蛋白-小分子结构预测冠军，具有良好的对接准确性。同时我们还提供了AI打分用于评估结合模式以及结合能力，全面评估蛋白与小分子的结合。